藥不能亂吃，也不能亂買(mǎi)。

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目前阿茲夫定的詳盡的臨床試驗(yàn)結(jié)果還沒(méi)有完全披露。根據(jù)真實(shí)生物招股說(shuō)明書(shū)中對(duì)阿茲夫定治療新冠肺炎的療效說(shuō)明來(lái)看，阿茲夫定的治療效果主要體現(xiàn)在輕癥患者的病毒載量降低，及中度患者的癥狀緩解上。病毒載量最終轉(zhuǎn)陰時(shí)間縮短、重癥及死亡率下降等方面，與對(duì)照組相比沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

我國(guó)首個(gè)口服新冠藥物阿茲夫定短暫上線(xiàn)網(wǎng)售后迅速下架，國(guó)家藥監(jiān)局已通知阿茲夫定不允許線(xiàn)上線(xiàn)下零售。一問(wèn)發(fā)現(xiàn)實(shí)際上是針對(duì)艾滋病患者開(kāi)放的處方藥：“海王星辰線(xiàn)上售賣(mài)的阿茲夫定片實(shí)為我司抗HIV-1適應(yīng)證藥品”？阿茲夫定到底是用來(lái)治療什么的，為什么不能網(wǎng)售呢？本篇內(nèi)容幫助各位理解抗病毒小分子藥物，特別是核苷類(lèi)似物的醫(yī)療應(yīng)用。

藥物是治療患者的當(dāng)務(wù)之急，疫苗是預(yù)防疾病的長(zhǎng)久之計(jì)，自新冠疫情以來(lái)，疫苗和特效藥物研發(fā)一直是各國(guó)醫(yī)藥行業(yè)競(jìng)逐的重地。氯喹、瑞德西韋、連花清瘟膠囊，各種有望治療新冠肺炎病毒感染的藥物不斷被提出，也不斷遭到質(zhì)疑。

一問(wèn)：阿茲夫定是種什么藥？

阿茲夫定（Azvudine）是由鄭州大學(xué)和真實(shí)生物聯(lián)合研發(fā)的、?？?biāo)教授作為發(fā)明人的1.1類(lèi)創(chuàng)新藥物，最初附條件批準(zhǔn)上市，用于治療艾滋病患者，并被納入2021版《中國(guó)艾滋病診療指南》。在2020年新冠疫情暴發(fā)初期，被開(kāi)發(fā)成新冠藥物。于2022年7月獲得國(guó)家藥監(jiān)局緊急附加條件批準(zhǔn)，是中國(guó)緊急批準(zhǔn)授權(quán)使用的唯一一款國(guó)產(chǎn)新冠口服藥。此外，唯二獲批的新冠口服藥是輝瑞公司生產(chǎn)的新冠小分子口服藥奈瑪特韋片/利托那韋片：帕克洛維（Paxlovid）。

要想達(dá)到藥物治療傳染病的目的，必須在不傷及人體的條件下，特異性地針對(duì)病原體特有成分或特有生物學(xué)過(guò)程（作用靶點(diǎn)）加以干擾或阻斷，從而抑制病原體的感染過(guò)程或殺死病原體，以達(dá)到清除病原體的目的。病毒是一類(lèi)沒(méi)有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的專(zhuān)性胞內(nèi)寄生微生物，其生命周期均在宿主細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)行。病毒自身基因組大小和蛋白質(zhì)數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于細(xì)胞生物，其復(fù)制周期中依靠劫持宿主細(xì)胞的生物學(xué)功能，達(dá)到復(fù)制自身的目的。因此，病毒的藥物治療靶點(diǎn)相對(duì)較少，且難以利用，絕大多數(shù)病毒病沒(méi)有特效藥物。即便如此，針對(duì)一些重大的病毒病，比如流感、艾滋病、病毒性肝炎等，人們開(kāi)發(fā)了一些直接抗病毒小分子藥物，這些小分子藥物是針對(duì)關(guān)鍵的病毒特異性靶點(diǎn)及復(fù)制環(huán)節(jié)發(fā)揮阻斷作用，從而抑制病毒的復(fù)制的，這些靶點(diǎn)或環(huán)節(jié)包括但不限于病毒基因組復(fù)制酶及其復(fù)制過(guò)程（核苷類(lèi)似物，或非核苷類(lèi)似物聚合酶抑制劑）、病毒表達(dá)的蛋白酶及其蛋白質(zhì)切割活性（蛋白酶抑制劑）、整合酶（整合酶抑制劑）、病毒的出芽及釋放過(guò)程等（神經(jīng)氨酸酶抑制劑）等。聚合酶抑制劑和蛋白酶抑制劑應(yīng)用最廣泛。直接抗病毒小分子藥物的突出應(yīng)用體現(xiàn)在丙型肝炎病毒的治療中。丙型肝炎的核苷類(lèi)似物藥物索磷布韋（Sofosbuvir）對(duì)個(gè)別基因型的丙型肝炎具有98%以上的治愈率，其研發(fā)和使用標(biāo)志著人類(lèi)能夠真正治愈一種病毒性傳染疾病。與索磷布韋類(lèi)似，阿茲夫定也是一種核苷類(lèi)似物型的小分子直接抗病毒藥物，其作用靶點(diǎn)是病毒的復(fù)制酶。

生命遺傳信息的物質(zhì)基礎(chǔ)是核酸，遺傳信息的讀取和傳遞是依照核酸中的堿基互補(bǔ)配對(duì)原則進(jìn)行的。核酸是由核苷酸聚合而成，核苷酸結(jié)構(gòu)包括堿基、核糖或脫氧核糖及磷酸。基因組核酸中堿基的序列就是眾生拼死拼活傳遞的“生命之書(shū)”。病毒也不例外。病毒基因組的復(fù)制離不開(kāi)復(fù)制酶。復(fù)制酶獲取并識(shí)別核苷酸，通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)的原則，依照模板鏈，來(lái)合成新的核酸單鏈。而核苷類(lèi)似物是一類(lèi)與天然核苷酸的結(jié)構(gòu)類(lèi)似的小分子。如果有與天然核苷酸結(jié)構(gòu)類(lèi)似的小分子，蒙騙了復(fù)制酶，使復(fù)制酶錯(cuò)誤地把核苷類(lèi)似物連接到新合成的核酸單鏈中，那么這條核酸單鏈就會(huì)因?yàn)楹塑疹?lèi)似物的摻入而提前終止（核苷類(lèi)似物也可以通過(guò)結(jié)合并抑制聚合酶的活性、或者摻入到新生鏈并造成大量突變的方式干擾病毒復(fù)制）。用更狡黠的比喻來(lái)說(shuō)，結(jié)構(gòu)類(lèi)似物發(fā)揮作用的方式就像用斷在鎖眼里的鑰匙一樣：斷掉的鑰匙與正常的鑰匙結(jié)構(gòu)類(lèi)似，斷掉的鑰匙占據(jù)鎖眼之后，既不能拔除，又不能轉(zhuǎn)動(dòng)開(kāi)鎖，從而阻止鑰匙插入和打開(kāi)鎖的正常過(guò)程。

和其他新冠候選藥物一樣，阿茲夫定及其類(lèi)似物在研發(fā)之初及早期文章報(bào)道中，主要檢測(cè)其對(duì)HIV、HCV等病毒復(fù)制的抑制作用，直到新冠疫情肆虐后才轉(zhuǎn)而研究其抑制新冠病毒SARS-CoV-2的藥用價(jià)值。這是因?yàn)楹怂釓?fù)制過(guò)程是所有生命均需進(jìn)行的生物學(xué)過(guò)程，也是病毒復(fù)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。而病毒的復(fù)制酶結(jié)構(gòu)有一定的相似性，特別是具有逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程的病毒（HIV、HBV）或RNA復(fù)制酶（HCV、SARS-CoV-2）之間。因此，一種核苷酸類(lèi)似物可能對(duì)數(shù)種病毒復(fù)制具有抑制作用。

二問(wèn)：已批準(zhǔn)的新冠特效藥安全有效嗎？

新藥研發(fā)是一個(gè)腦力密集、技術(shù)密集、人力密集、財(cái)力密集，耗時(shí)漫長(zhǎng)、審批復(fù)雜的過(guò)程?？共《舅幬锔侨绱?。真心和磨難可以感動(dòng)上蒼，但不能感動(dòng)藥監(jiān)局。研究者必須以完備的數(shù)據(jù)證明自己的候選藥安全又有效。但也有先上車(chē)再補(bǔ)票的例外情況?！端幤饭芾矸ā返?6條規(guī)定：對(duì)治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值的，可以附條件批準(zhǔn)，并在藥品注冊(cè)證書(shū)中載明相關(guān)事項(xiàng)?！端幤纷?cè)管理辦法》第63條規(guī)定：對(duì)附條件批準(zhǔn)的藥品，持有人逾期未按照要求完成研究或者不能證明其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)依法處理，直至注銷(xiāo)藥品注冊(cè)證書(shū)。我國(guó)現(xiàn)在獲批的新冠肺炎治療口服藥均屬“附條件批準(zhǔn)”，但要求限期補(bǔ)充更多臨床數(shù)據(jù)。由此來(lái)看，已批準(zhǔn)的新冠特效藥安全有效嗎？這個(gè)問(wèn)題還有待回答。至少目前來(lái)看，還沒(méi)有提供足夠的證據(jù)證明其安全和有效性。

洛匹那韋利托那韋片（克力芝）是一種用于治療HIV感染的蛋白酶抑制劑，曾被寄厚望于治療新冠肺炎。但根據(jù)，中日友好醫(yī)院副院長(zhǎng)曹彬發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，及清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁強(qiáng)教授在plospathogens雜志上發(fā)表的細(xì)胞模型數(shù)據(jù)表明，洛匹那韋對(duì)新冠病毒感染的治療是無(wú)效的。

同為蛋白酶抑制劑，帕羅維德的主要抗病毒藥物成分是針對(duì)SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro，又稱(chēng)3CLpro）的蛋白酶抑制劑奈瑪特韋（nirmatrelvir），它可以通過(guò)抑制病毒的復(fù)制中必需的病毒蛋白裂解成熟過(guò)程，發(fā)揮抗病毒作用。與利托那韋聯(lián)用可提高奈瑪特韋穩(wěn)定性，更好地維持血藥濃度。Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)表明帕羅維德可以顯著降低重癥高危人群的死亡率（入組超過(guò)兩千人，治療組發(fā)生死亡率0.7%，安慰劑組是6.5%）。今年8月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一篇文章中得出結(jié)論：接受帕羅維德治療能明顯降低年長(zhǎng)感染者的住院率和死亡率，但在40-64歲的相對(duì)年輕參與者中，卻未表現(xiàn)出明顯得益。

目前阿茲夫定的詳盡的臨床試驗(yàn)結(jié)果還沒(méi)有完全披露。根據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究院院長(zhǎng)蔣建東院士介紹：“阿茲夫定治療新冠攻關(guān)組，由真實(shí)生物主持，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院負(fù)責(zé)藥理、藥效和藥代研究，其中，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長(zhǎng)王辰院士負(fù)責(zé)臨床研究，北京地壇醫(yī)院、武漢中南醫(yī)院等10多家醫(yī)院參與其中?！笔Y建東院士對(duì)阿茲夫定治療新冠肺炎的效果表示樂(lè)觀：“阿茲夫定治療新冠輕、重癥都非常有效?！卑⑵澐蚨ǖ寞熜е饕w現(xiàn)在降低病毒載量和改善臨床癥狀方面（首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例阿茲夫定組為40.43%，而安慰劑組為10.87%）。蔣院士強(qiáng)調(diào)了阿茲夫定能通過(guò)抑制新冠病毒復(fù)制和激活胸腺功能兩個(gè)機(jī)制達(dá)到治療目的：“阿茲夫定在胸腺完成三次磷酸化，把胸腺里的病毒給清除了，保護(hù)了免疫系統(tǒng)，而免疫系統(tǒng)也產(chǎn)生了抗病毒的作用?！毙叵偈遣皇荢ARS-CoV-2感染并導(dǎo)致疾病的主要器官？胸腺中病毒清除或阿茲夫定在胸腺中特異性激活對(duì)治療有否幫助？這些都是需要進(jìn)一步確認(rèn)和研究的問(wèn)題。

根據(jù)真實(shí)生物招股說(shuō)明書(shū)中對(duì)阿茲夫定治療新冠肺炎的療效說(shuō)明來(lái)看，阿茲夫定的治療效果主要體現(xiàn)在輕癥患者的病毒載量降低，及中度患者的癥狀緩解上。病毒載量最終轉(zhuǎn)陰時(shí)間縮短、重癥及死亡率下降等方面，與對(duì)照組相比沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與帕羅維德類(lèi)似，在中重癥中應(yīng)用這些藥物，可能獲得更可觀的獲益。在暴露后預(yù)防與輕癥治療上，獲益恐不大。

三問(wèn)：可以自己購(gòu)買(mǎi)阿茲夫定備用或用藥嗎？

不能。

根據(jù)現(xiàn)行防疫政策，新冠病毒感染者有義務(wù)主動(dòng)上報(bào)情況，并服從隔離、救治規(guī)定，不能知情不報(bào)，更不可能私自治療。阿茲夫定是緊急授權(quán)批準(zhǔn)的處方藥，應(yīng)遵循治療指南，在專(zhuān)家指導(dǎo)下用藥。況且該藥品對(duì)妊娠期、哺乳期婦女及肝、腎功能障礙者或有損傷。

不論從治療指南的規(guī)定、獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，還是新冠藥物自身特性來(lái)看，新冠藥物均主要供給高齡老人、重癥患者等使用，不適合個(gè)人購(gòu)買(mǎi)和使用。

本文作者：李慶超博士，來(lái)源：澎湃新聞，原文標(biāo)題：《三問(wèn)阿茲夫定：新冠口服藥網(wǎng)售閃退背后臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果更重要》

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關(guān)鍵詞： 阿茲夫定 蛋白酶抑制劑 病毒載量