阿爾茨海默病( Alzheimer’s disease，AD) 是一種起病隱匿、呈緩慢漸進性加重的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年癡呆最常見的一種類型，多發(fā)于65 歲以上老人，該疾病臨床表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失認、視覺空間損害、執(zhí)行功能障礙、人格和行為改變。隨著全球人口老齡化進程的發(fā)展，AD患者數(shù)量不斷呈上升趨勢。根據(jù)《世界阿爾茲海默病報告2021》，全球有約5500萬阿爾茲海默病患者，隨著人口增加及老齡化成都提升，預計2030年將達到7800萬。我國已步入老齡化階段，老年群體的健康狀況一直備受重視。根據(jù)瑞金醫(yī)院發(fā)布的《中國阿爾茨海默病報告2021》，2019 年，我國患阿爾茲海默病的人數(shù)達到1314萬人，約占全球數(shù)量的25.5%，中國60 歲以上人群中癡呆患病率高達6.04%。如何維持和改善老年人的認知功能，提高其晚年的生活質(zhì)量，已成為當今多學科研究者關(guān)注的熱點問題。

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AD病情呈增齡性加劇，最終導致患者完全喪失生活自理能力，嚴重危害患者身心健康和生活質(zhì)量，并給家庭和社會帶來沉重負擔。它的病理改變主要包括β－淀粉樣蛋白(Aβ) 積聚形成的細胞外神經(jīng)炎性斑塊(SP) 和Tau 蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs) ，進而引發(fā)皮質(zhì)皺縮、腦區(qū)神經(jīng)元大量丟失及突觸功能異常。由于AD的疾病機制復雜，針對合適的靶點是藥物研發(fā)的關(guān)鍵因素之一。除了傳統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)靶標，新一代改善病情療法(DMT)在研藥物的機制主要包括：A-beta 斑塊消除、阻止tau 蛋白纖維纏結(jié)、抑制腦部慢性微量炎癥、逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，以及各類激素對腦部的影響。

研發(fā)出可以有效緩解甚至逆轉(zhuǎn)AD 病情的藥物，對于減輕因AD 帶來的社會負擔至關(guān)重要。2015 年，世界AD 藥物銷售額累計為8 180 億美元，在未來十年內(nèi)，該數(shù)字將會翻番，AD 藥物市場規(guī)模還會迅速擴張。預測2030 年，全球在AD 上的花費將達到2. 54 萬億美元。早前，輝瑞、默克、強生、羅氏等制藥巨頭已嘗試研發(fā)多種藥物治療AD，但均在臨床階段宣告失敗。其中，針對以微小的斑塊（Aβ）為靶點的治療策略扭轉(zhuǎn)針對AD的研發(fā)局面。2021年6月，F(xiàn)DA加速批準百健和衛(wèi)材的單抗藥物aducanumab（商品名：Aduhelm）上市，用于治療阿爾茲海默病源性輕度認知障礙（MCI），成為該領域近20年來首個獲批的新藥；而在近期，F(xiàn)DA加速批準另一款由百健和衛(wèi)材開發(fā)的AD新藥lecanemab（商品名：LEQEMBI），用于減緩認知衰退。

全球靶向Aβ的AD藥物研發(fā)進度

Aducanumab ：帶著爭議上市的第一個藥物

Aduhelm（阿杜卡尼單抗）是第一款由FDA 批準的Aβ抗體藥物。2023年2月，百健向CDE遞交了aducanumab注射液的臨床試驗申請。由于臨床療效具有頗多爭議，上市過程遇到頗多阻礙，2022 年前三季度銷售額僅450 萬美元。阿杜那單抗的癥結(jié)在于其兩個III 期臨床試驗ENGAGE（301）和EMERGE（302）數(shù)據(jù)相互矛盾。公司聲稱試驗結(jié)果的差異性原因主要有：1）301 試驗對于10mg/kg 試劑的接觸較少；2）阿爾茲海默癥患者癥狀加劇的程度在數(shù)量和分布上均不平衡。此外，美國聯(lián)邦醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CMS）以療效不明確為由不愿支付阿杜那單抗，并未將Aduhelm 完全納入醫(yī)保，加之眾多臨床一線的醫(yī)生認為藥物療效不明確，仍對藥物表現(xiàn)出抗拒傾向，使得阿杜那單抗的銷售舉步維艱。

Lecanemab：第一個療效無爭議的新藥，銷售峰值或超100 億美元

Lecanemab（侖卡奈單抗）是一款靶向β淀粉樣蛋白的創(chuàng)新阿爾茨海默病療法，2023 年1 月由FDA加速獲批（非正式完全獲批），用于早期阿爾茲海默癥。2022 年9 月，百健公布侖卡奈單抗的III期Clarity AD 臨床研究結(jié)果，顯示試驗達到了主要終點和所有關(guān)鍵次要終點，且結(jié)果具有高度統(tǒng)計學意義。與安慰劑相比，侖卡奈單抗組CDR-SB 下降減少了27%，評分差異值為-0.451（p=0.00005）。由于其較好的安全性數(shù)據(jù)，所以上市后未被添加“黑框警告”，也沒有因ApoE4 療效一般而限制這類群體的使用，這對于藥品的上市及后續(xù)銷售來講，屬于利好因素。據(jù)悉，Leqembi 在美國市場的定價為2.65 萬美元/年，推測銷售峰值有望超過100億美元。

聚焦CTAD 2022：羅氏、禮來(LLY.US)的數(shù)據(jù)進一步支持Aβ蛋白假說

Gantenerumab ：在三期臨床Graduate 1 （ CDR-SB ， -0.31/-8% ， p=0.0954 ） 和Graduate 2 （CDR-SB, -0.19/-6%, p=0.2998）試驗中，未顯示臨床終點達到統(tǒng)計學差異。用藥27 個月，gantenerumab反應在Aβ 蛋白清除程度上為-57.6 Centiloids （-63%）以及 -46.8 Centiloids （-48%）。盡管數(shù)據(jù)讀出呈陰性且試驗并未能夠達到臨床終點，然而其結(jié)果進一步的支持了Aβ蛋白假說。Donanemab ：在TRAILBLAZERALZ 4 三期試驗(n=148) 中，顯示：donanemab (n=71) 相比百健的aducanumab (n=69)清除Aβ 蛋白的速度更快。在用藥6 個月，達到Aβ 蛋白清除（<24.1 centiloids）的患者在donanemab 組為37.9%，而在aducanumab組為1.6% （p≤0.001）。說明donanemab 在Aβ 蛋白清除候選藥物中有一定的優(yōu)勢；但考慮到試驗數(shù)據(jù)是基于較小的樣本量，還需要提供更多的延緩認知功能下降方面的有效性數(shù)據(jù)。Donanemab 的PUDFA 評審日期為2023 年初，三期臨床試驗的關(guān)鍵數(shù)據(jù)讀出也預期在2023 年。然而近期，donanemab 在美國加速上市的申請遭FDA拒批，原因是接受至少12個月藥物治療的患者數(shù)量少于100名（完成試驗94名），結(jié)果令人嘆息。

否極泰來：國內(nèi)藥企也在AD治療領域有所布局

除2019年11月，NMPA有條件批準綠谷藥業(yè)研發(fā)的甘露特鈉（GV-971）外，目前，國內(nèi)藥企包括先聲、恒瑞、海正、東陽光、潤佳醫(yī)藥也在積極布局AD領域。

國內(nèi)AD藥物研發(fā)格局

GV-971：由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯(lián)合研發(fā)。不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子，能夠多位點、多片段、多狀態(tài)地捕獲Aβ，抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。臨床前作用機制表明，GV-971能通過調(diào)節(jié)腸道菌群失衡、重塑機體免疫穩(wěn)態(tài)，進而降低腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，阻止阿爾茨海默癥癥程進展。為期36周的三期臨床研究結(jié)果顯示：GV-971能明顯改善AD患者認知功能障礙，與安慰劑組相比，認知功能量表（ADAS-Cog）平均改善值為2.54，具有極其顯著的統(tǒng)計學意義。此外，與安慰劑組相比，其不良事件或嚴重不良事件的發(fā)生率無顯著統(tǒng)計學差異，耐受性良好。

SIM0408 ：是一種靶向谷氨酰胺酰肽環(huán)轉(zhuǎn)移酶（QPCT）的口服小分子抑制劑，作用于N3pE-Aβ 通路上游，存在一定差異化優(yōu)勢。2021年6月29日，先聲藥業(yè)宣布與德國Vivoryon公司達成合作，在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化靶向神經(jīng)毒性淀粉樣蛋白N3pE (pGlu-Aβ) 的AD治療藥物。N3pE是已知神經(jīng)毒性最強的Aβ，與可溶性Aβ 寡聚體的形成密切相關(guān)，被認為在AD病程進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。SIM0408 可在通路上游抑制N3pE 淀粉樣蛋白的生成，比同靶點的禮來donanemab作用于更早的病程階段，因此有望具備更強的預防神經(jīng)元損傷的潛力。相比臨床目前研究更為火熱的Aβ 單抗，SIM0408 作為小分子藥物，具備一定差異化優(yōu)勢：①成本更低；②具備與其他大分子藥物的聯(lián)用潛力；③口服制劑，便捷性較高。

SHR-1707：由恒瑞醫(yī)藥開發(fā)，為國內(nèi)首個申報臨床的Aβ抗體。SHR-1707可以阻止Aβ的組裝，激活小膠質(zhì)細胞吞噬各種形式的Aβ，從而降低AD患者腦內(nèi)的Aβ水平，最終延緩患者認知功能退化并控制阿爾茨海默病的進展。目前，公司已于2022年3月完成1a期臨床，并于2022年12月注冊了1b期臨床。

RP902：是潤佳醫(yī)藥研發(fā)的針對Aβ的小分子口服藥物，可顯著抑制大腦中與AD患者認知功能下降直接相關(guān)的可溶性淀粉樣蛋白寡聚體的形成，消除或降低淀粉樣蛋白對神經(jīng)細胞的毒性，對血腦屏障損傷亦存在一定的緩解和保護作用。臨床前多項藥效學研究表明，RP902能夠顯著改善AD模型小鼠的形象識別記憶、空間記憶和長期記憶障礙；顯著改善模型小鼠海馬及大腦皮層神經(jīng)細胞及樹突損傷、提高突觸可塑性；降低模型小鼠腦內(nèi)Aβ沉積以及腦內(nèi)（不）可溶性Aβ1-40和Aβ1-42含量。安全性良好。目前正在開展中國健康受試者I期臨床研究。

在研管線：143 種藥物在研，預防和早期治療是重中之重

根據(jù)Jeffrey Cummings 發(fā)表的《Alzheimer"s disease drug development pipeline: 2022》綜述統(tǒng)計，現(xiàn)在有143 種潛在藥物正在進行共172 項臨床試驗。目前在研的項目中，68%是DMT 治療。當前的熱門藥理學靶點主要包括：抑制Aβ的聚集、誘導炎癥應答的免疫療法、靶向降解蛋白聚集的抗體療法、調(diào)節(jié)酶活性抑制Aβ形成、影響Aβ轉(zhuǎn)運過程、增強降解酶活性、抑制Tau 蛋白聚集和阻止Tau 蛋白磷酸化的免疫療法等。

除了探索新靶點，早期治療亦是干預AD治療的重中之重。因為當前的藥物類似腫瘤藥物一樣，無法逆轉(zhuǎn)疾病，只能延緩疾病進展，因此越早治療越好。最早期的是侖卡奈單抗AHEAD 研究，患者早在還未有臨床癥狀的階段就開始接受治療。越早期治療，患者群體就龐大，對于公司銷售也是利好因素；此外，預防疾病的發(fā)生也是重要渠道。

本文編選自“凱萊英藥聞”公眾號，智通財經(jīng)編輯：汪婕。

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