在減肥的道路上，禮來越走越快，似乎是要讓對手連自己的背影都看不到。

4月21日，禮來王牌產(chǎn)品Tirzepatide（替爾泊肽）一項III期減重研究啟動，選擇了與司美格魯肽（2.4mg）頭對頭PK。5月23日，禮來時隔1個月后連續(xù)啟動兩項口服小分子GLP-1R激動劑Orforglipron減肥III期研究，共計入組4500例患者。5月31日，禮來率先啟動GLP-1R/GCGR/GIPR激動劑Retatrutide全球首個減重III期研究……

如此高密度的大樣本減重III期研究啟動，讓我們強烈感受到了制藥巨頭的實力和效率，同時也驚嘆于巨頭對于自己的優(yōu)勢業(yè)務(wù)可以不計成本，全力以赴。如若細品，禮來在減肥賽道上布局的每款產(chǎn)品也都有著不同的使命，被寄托了不同的期望。

(資料圖)

替爾泊肽 pk 司美格魯肽，力求“打成平手”

禮來和諾和諾德是目前減肥市場上的主要競爭者。不過，兩家公司的競爭策略有明顯不同。自從將每周2次短效制劑利拉魯肽升級到每周1次長效制劑司美格魯肽后，諾和諾德在減肥市場的所有動作幾乎都是圍繞司美格魯肽展開，包括“頭對頭”打敗既往GLP-1R類藥物，著力于突破多肽藥物口服的難題成功推出司美格魯肽片劑，以及開發(fā)出不同劑量并根據(jù)產(chǎn)品特點探索組合療法，拓展新適應(yīng)癥。

在諾和諾德的傾力打造下，司美格魯肽當前一騎絕塵成為降糖/減重領(lǐng)域“王者”般的存在。后來者要想在減肥市場占據(jù)更高的份額，頭對頭司美格魯肽是不可回避的挑戰(zhàn)。

單憑度拉糖肽，禮來顯然很難在對手的凌厲攻勢下守住優(yōu)勢。實際上，度拉糖肽“最暢銷GLP-1降糖藥”的皇冠已經(jīng)在2022年交出，禮來也早已將寶押在了GIPR/GLP-1R雙激動劑替爾泊肽之上。

2021年3月，替爾泊肽在正面對決司美格魯肽的SURPASS-2研究（n=1879）中贏得了首個勝利，全部3個劑量Tirzepatide（5mg、10mg、15mg）在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和體重方面均優(yōu)于司美格魯肽1mg。這時，禮來對替爾泊肽在減肥市場的戰(zhàn)略定位已經(jīng)初步形成，也就是通過頭對頭挑戰(zhàn)司美格魯肽，比拼雙靶的療效與安全性，即便打成平手，也能在降糖/減肥市場占據(jù)一席之地。

2022年5月，Tirzepatide攜首個減肥III期臨床（SURMOUNT-1）研究的驚艷數(shù)據(jù)強勢亮相。入組不伴有糖尿病的肥胖患者平均體重為104.8公斤，平均BMI為38.0kg/m2，94.5%的受試者BMI≥30kg/m2。每周1次皮下注射后，第12周15mg劑量組患者平均減重約8%，第36周減重約16%，第72周Tirzepatide (5mg, 10mg, 15mg)治療組患者平均減重最高達到22.5% (24kg)。

2023年4月，Tirzepatide第2項減肥III期SURMOUNT-2研究再獲成功：較高劑量的Tirzepatide可幫助伴有2型糖尿病的肥胖患者在72周內(nèi)減輕15.7%的體重，即15.6kg，而較低劑量的Tirzepatide可使患者體重減輕13.4%，即13.5kg；此外，10mg、15mg組分別有81.6%和86.4%的患者減重5%以上，而安慰劑組比例為30.5%，達到了共同主要終點。

司美格魯肽的減肥適應(yīng)癥于2021年6月獲得FDA批準上市（商品名：Wegovy），用于BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2且伴有合并癥的肥胖患者，其關(guān)鍵III期臨床顯示，在每周1次皮下注射治療12周后，2.4mg劑量組肥胖或超重患者的平均體重減輕6%左右；68周時減重17~18%。雖然Tirzepatide在數(shù)值的間接比較上略勝一籌，但若想掌握更多競爭籌碼并在減肥市場站穩(wěn)腳跟，頭對頭司美格魯肽已經(jīng)是必選之路。

臨近第2項減肥III期臨床結(jié)果公布之際，禮來選擇再度挑戰(zhàn)司美格魯肽，啟動了Tirzepatide減重適應(yīng)癥首次頭對頭司美格魯肽（2.4mg）的IIIb期SURMOUNT-5研究，志在證明Tirzepatide用于不伴有2型糖尿病的肥胖群體的優(yōu)效性。可以預(yù)想，禮來還會發(fā)出挑戰(zhàn)，力爭拿下伴有2型糖尿病的肥胖人群的優(yōu)效數(shù)據(jù)。

從替爾泊肽的臨床開發(fā)歷程來看，處處對標司美格魯肽，著眼于證明雙靶的優(yōu)效性，是禮來的首要目標。如果能通過替爾泊肽，在療效和安全性上趕超司美格魯肽，也將成為禮來爭霸GLP-1減肥市場的關(guān)鍵第一步。

全力探索口服小分子可行性，鞏固減肥市場地位

就在業(yè)內(nèi)對替爾泊肽的確定性未來拍手稱道并對其拋出年銷售額500億美元的預(yù)期時，禮來并沒有因為滿于現(xiàn)狀而止步。

GLP-1藥物已從短效迭代至長效，但每周1次的注射頻率仍無法帶來最佳的體驗感。尤其對于糖尿病、肥胖這類慢病，口服的便利性和依從性優(yōu)勢不言而喻。諾和諾德借助SNAC技術(shù)實現(xiàn)了司美格魯肽口服化，領(lǐng)先拔高競爭門檻。但這個成功經(jīng)驗并不能適用大部分GLP-1類多肽藥物，多肽口服劑型的破局之路仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

禮來自然不想錯過口服劑型在減肥市場上的誘人前景，2018年以5000萬美元首付款從Chugai手中買進口服小分子GLP-1R激動劑LY3502970（Orforglipron）的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，意圖非常清晰，就是將具有確定性未來的GLP-1R靶點注射劑、口服劑型一網(wǎng)打盡，進一步鞏固減肥市場領(lǐng)袖地位。

相對于口服肽類，Orforglipron明顯優(yōu)勢就是服用過程不受食物或水的限制。此前禮來公布的II期臨床研究結(jié)果也足夠出色，對于不伴有2型糖尿病的肥胖患者而言，Orforglipron在36周時能使患者體重減輕14%~15%，而對于伴有2型糖尿病的肥胖患者而言，Orforglipron在26周時能減重9.6%。

2023年5月，禮來相繼開展了每日1次口服Orforglipron兩項減肥III期ATTAIN-1和ATTAIN-2臨床研究，搶占先機成為全球進展最快的口服小分子GLP-1R激動劑玩家，領(lǐng)跑口服小分子賽道。如果OrforglipronIII期臨床數(shù)據(jù)持續(xù)優(yōu)異，那么憑借替爾泊肽與司美格魯肽縮小競爭差距的禮來在GLP-1R賽道的地位將更加穩(wěn)固，也更難逾越。

升級三靶點藥物，占領(lǐng)未來高地

隨著GLP-1R單靶藥物開發(fā)經(jīng)驗日臻成熟，集結(jié)的成功案例不斷涌現(xiàn)，組合靶點協(xié)同下減重、降糖療效優(yōu)勢愈加明顯，禮來也雄心勃勃直面開啟三靶點賽道的角逐。

5月31日，禮來登記了一項減肥新III期臨床試驗（TRIUMPH-3），實力探索GLP-1R/GCGR/GIPR激動劑Retatrutide（LY3437943）用于伴有心血管疾病的肥胖患者的潛力，率先踏入全球GLP-1三靶點III期臨床階段。

禮來表示，三靶點候選藥物Retatrutide的減重能力較雙靶點藥物Tirzepatide更出色。其中，針對不伴有2型糖尿病的肥胖患者II期臨床結(jié)果顯示，接受Retatrutide治療48周后，最高劑量組患者體重降低22%-24%，這主要歸功于脂肪含量的減少；而針對2型糖尿病，Retatrutide最高劑量組患者Hb1Ac降低2%的同時，體重減輕約15%-17%，總體安全性與耐受性和其他腸促胰素療法相似。

除了減重療效升級外，明顯降低患者脂肪肝是Retatrutide另一大亮點，有望為脂肪肝病患者帶來臨床獲益。要知道，肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積會引發(fā)肝臟損傷，嚴重者會衍變?yōu)榉蔷凭灾拘愿窝?，也就是NASH，而NASH新藥研發(fā)長期處于困境中，臨床需求巨大，實屬一片藍海。

實力靶點從不缺乏追隨者。但競跑者如何能脫穎而出，占領(lǐng)致勝高地，既要硬實力比拼，也要策略先行。從GLP-1R/GCGR/GIPR激動劑產(chǎn)品布局動作不難看出，禮來有著更大野心，不僅力爭在減肥路上實現(xiàn)迭代超越，還聚焦差異化適應(yīng)癥布局，順勢解決脂肪肝，覆蓋更廣泛患者群體。多元化治療場景的疊加下，Retatrutide如虎添翼。

目前，GLP-1R/GCGR/GIPR激動劑賽道的全球競爭還不算激烈，僅3款處于臨床階段，除了禮來已進展至III期臨床階段外，韓美制藥的HM15211（Efocipegtrutide）進度較為靠前，正在開展針對NASH的IIb期臨床試驗，預(yù)計2025年5月完成。諾和諾德和賽諾菲也曾入局，不過均黯然退場。

三箭齊發(fā)的背后

雖然爆款單品能夠改變一家制藥公司的命運，撐起公司在較長一段時間的業(yè)績體量，不過品牌藥物一旦專利到期，就會面臨生物類似藥或者仿制藥的沖擊，或者遭遇迭代競品的圍剿，往日的風光也就轉(zhuǎn)瞬即逝。

這種情況比較非?？简炂髽I(yè)的戰(zhàn)略定力，包括高瞻遠矚的戰(zhàn)略定位以及不遺余力、堅定的研發(fā)投入。禮來在減肥賽道的動作便是如此，從單靶、雙靶到三靶，從注射到口服，表面上是GLP-1R藥物類型的推陳出新，本質(zhì)上卻是禮來在減肥市場的周密策略。

總體而言，禮來圍繞GLP-1R已在減肥領(lǐng)域構(gòu)筑起非常全面的產(chǎn)品防線，層層遞進，不斷進階。首先，禮來在降糖后再次啟動替爾泊肽頭對頭司美格魯肽減重臨床，力證雙靶優(yōu)效性，以期在減肥市場站穩(wěn)腳跟；其次，另辟蹊徑入局口服小分子賽道，有望憑借依從性優(yōu)勢，進一步捍衛(wèi)減肥市場霸主地位；最后，通過升級三靶點藥物，實現(xiàn)減肥療效超越雙靶的同時，立足脂肪肝臨床未盡之需，占領(lǐng)未來競爭高地。

目前，這三款產(chǎn)品不僅進度走在全球同類前列，臨床療效也處于領(lǐng)先地位，可以說實力與速度并存，未來也勢必催生出新的減肥市場競爭格局。也許，禮來4000億美元市值，靠減肥撐起，也會靠減肥兌現(xiàn)。

本文來源：醫(yī)藥魔方 (ID:yiyaomofang)，原文標題 ：《禮來all in減肥市場》

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