“又斷貨幾天了，司美格魯肽現(xiàn)在真是挺火的?！蓖踽t(yī)生今天面對求幫開司美格魯肽減肥的同事和患者，倒是不用糾結(jié)如何勸退了。

“來診室求治肥胖的人，很多都會直接問可不可以開司美格魯肽，根本不用推薦，我們只有往回勸的份兒?！蓖踽t(yī)生說起司美格魯肽的火爆，“被患者和同事追著幫開‘減肥針’，也算是工作中的常態(tài)了。”

(相關(guān)資料圖)

11 月 2 日?NEJM?再發(fā)司美格魯肽最新研究結(jié)果，提示對青少年肥胖同樣有效、安全，為拓寬適用人群又增新證據(jù)。而因‘減肥針’之名火到斷貨的盛況之下，甚至包括許多醫(yī)生自己，都選擇性地忽略了一個事實：在我國司美格魯肽尚未獲批用于減重，它還只是一種降糖藥。

降糖藥成了“減肥針”

司美格魯肽注射液（Semaglutide）作為糖尿病治療藥物，2017 年底在美國上市，2021 年 4 月 27 日中國上市，2021 年 12 月 3 日公布進入國家醫(yī)保談判目錄。

司美格魯肽屬 GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA）類降糖藥。GLP-1 是一種腸促胰素，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌從而降低血糖，同時還有延緩胃排空的作用。

而正因為“延緩胃排空”這個附帶作用，司美格魯肽除了能完成降糖本職之外，兼有抑制食欲的作用，使減肥成為其第二適應(yīng)證，也因此大爆為新晉的現(xiàn)象級“神藥”。

降糖藥可用于減重由來已久。與二甲雙胍降低體重是一個「隨機贈品」不同，GLP-1RA 類降糖藥減重作用已有明確的研究基礎(chǔ)。2014 年 12 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了利拉魯肽用于減重，其 Ⅲ 期臨床結(jié)果提示，60% 的肥胖癥患者注射利拉魯肽后體重下降 5%，三分之一患者體重降幅能達?10%。2021 年，藥效更好的司美格魯肽也獲得美國 FDA 批準(zhǔn)上市，用于超重或肥胖癥患者的長期體重控制。

2021 年一項納入 424 項 RCT 試驗，涉及 27 萬余名參與者的系統(tǒng)評價和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析中，司美格魯肽注射液在包括胰島素、二甲雙胍、SGLT-2i、GLP-1RA 等在內(nèi)的 9 大類 21 種降糖藥中，表現(xiàn)出最優(yōu)的減重效果。同時另有研究證實，同為 GLP-1RA 類藥物，司美格魯肽較利拉魯肽也有優(yōu)勢。

除了降糖、減重以外，SUSTAIN 6 的研究證明，司美格魯肽能降低主要心血管不良事件風(fēng)險達 26%，降低非致死性卒中風(fēng)險達 39%，并可顯著改善患者體重、血壓、血脂等多項指標(biāo)，帶來心血管代謝綜合獲益。

確實優(yōu)秀的減重表現(xiàn)，加上已在國外獲批的事實，司美格魯肽在肥胖臨床藥物選擇中的實際順位已經(jīng)提前?！?/strong>如果達 BMI 達到肥胖標(biāo)準(zhǔn)，我內(nèi)心挺傾向選擇司美格魯肽的，因為減重效果確實有目共睹?！比A中某三甲醫(yī)院內(nèi)分泌科主治醫(yī)師王儀涵談及自己的想法。

根據(jù)國內(nèi)指南和藥品說明書，司美格魯肽被推薦用于 2 型糖尿病的治療，而尚無用于減重的臨床推薦。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科副主任醫(yī)師崔瑾則就此介紹道：“目前國內(nèi)尚未批準(zhǔn)它的減肥適應(yīng)癥，如果想使用司美格魯肽減重，即便是 BMI 符合肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，也屬于超適應(yīng)癥應(yīng)用，還是需要謹慎選擇、簽署知情同意書?！?/strong>

對青少年肥胖也有效，新發(fā) RCT 結(jié)果怎么看？

11 月 2 日發(fā)布于?NEJM?的司美格魯肽最新結(jié)果，通過雙盲、平行組、隨機、安慰劑對照試驗，證明了其在肥胖青少年減重中的有效性。

研究針對肥胖（BMI ≥ 第 95 百分位），超重（BMI ≥ 第 85 百分位）合并至少一種肥胖相關(guān)慢性疾病的青少年（12～18 歲）人群。受試者接受每周一次皮下注射司美格魯肽（劑量為 2.4mg ）或安慰劑，同步進行生活方式干預(yù)，持續(xù) 68 周。

研究的主要終點是“BMI 從基線到第 68 周的百分比變化”；次要驗證終點是“第 8 周體重減輕至少 5%”。

結(jié)果顯示，使用司美格魯肽的受試者，BMI 平均變化為 -16.1%，安慰劑組則為 0.6%。在第 68 周，司美格魯肽組中 73% 的受試者體重減輕 ≥5% ，而安慰劑組的中只有 18% 的受試者達此標(biāo)準(zhǔn)。同時，司美格魯肽組呈現(xiàn)更大的心臟代謝危險因素的改善。在安全性方面，嚴重不良事件發(fā)生率分別為司美格魯肽組 11%、安慰劑組 9%。

研究得出結(jié)論，在肥胖青少年中，在生活方式干預(yù)治療基礎(chǔ)上，每周一次使用 2.4mg 劑量的司美格魯肽，比僅生活方式干預(yù)可獲得更大的 BMI 降幅。

“看到這個研究結(jié)果，我的第一反應(yīng)還是挺振奮的?！比A北某三甲醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主治醫(yī)師江寧毫不掩飾她的期待。

“因為事實上面對肥胖患者，內(nèi)科能夠選用的手段并不太多，目前國內(nèi)臨床已批準(zhǔn)用于減重的藥物只有奧利司他，利拉魯肽也是超適應(yīng)證用藥，二甲雙胍雖對有的患者有一定減重作用但同樣沒有獲批為減肥藥物。相較而言，司美格魯肽減重效果真的要好不少，我們一直抱有期待。但沒想到它在青少年身上也有這么好的效果，現(xiàn)在大體重的孩子也越來越多，能有好用的藥總是個好消息。”

“但這個研究依然有些地方需要我們關(guān)注，比如種族和 RCT 研究本身的選擇偏倚。 ”江寧醫(yī)生同樣提出了希望引起大家注意的幾個方面。

首先，研究納入人群以白種人為主，且 BMI 值都非常高。同時 RCT 研究對受試者有嚴格的篩選標(biāo)準(zhǔn)，后續(xù)等待真實世界研究的結(jié)果非常必要。

同時，研究聚焦青少年肥胖，青少年正處在成長發(fā)育階段，需要較多營養(yǎng)供生長發(fā)育，不能按照成年人的減肥理念來要求他們。但如果放任不管，又會引起一系列的肥胖問題，對健康造成威脅。

“青少年減重，很需要對生長發(fā)育予以關(guān)注，論文中主要體現(xiàn)的還是胃腸道的不良反應(yīng)。 ”江寧醫(yī)生指出，“討論中提到似乎對生長發(fā)育沒有影響，但事實上這是青少年減重中需要關(guān)注的問題，需要后續(xù)的研究進一步證實?！?/p>

“目前 18 歲以下的群體用藥，管理是非常嚴格的，目前這個 RCT 試驗結(jié)果雖然是有力的證據(jù)，但離臨床應(yīng)用確實還有距離?！?/strong>崔瑾副主任同樣強調(diào)了青少年用藥拓展的謹慎。

另外，研究結(jié)果體現(xiàn)的是司美格魯肽“在生活方式干預(yù)治療基礎(chǔ)上”獲得的療效。崔瑾副主任曾參與司美格魯肽臨床研究，由此延伸談及對用藥減重的認識， “司美格魯肽還有其他很多減重藥物，都有在我院進行上市前的臨床研究，他們的定位是：‘在超重或肥胖受試者中作為減少熱量飲食和增加體力活動的輔助治療的作用’，所以申辦方還是以嚴格的飲食和運動為減重的基礎(chǔ)，司美格魯肽依然只是輔助治療作用?！?/strong>

用藥治肥胖，好藥也不是開了就行

司美格魯肽是令人期待的好藥，但被規(guī)定為處方藥，就意味著絕不是能隨心所欲使用的「傻瓜」減肥針。

以今年發(fā)表在?JAMA?，證實司美格魯肽減重效果優(yōu)于利拉魯肽的研究為例，針對的是 BMI 在 30 以上，或達到 27 以上并伴有相關(guān)合并癥的人群，也與各期臨床研究一致都在配合生活方式管理的情況下進行。

包括此次青少年研究在內(nèi)，司美格魯肽的多種副作用都被反復(fù)強調(diào)，也一直是每一次適應(yīng)證、適用人群拓展時關(guān)注的重要環(huán)節(jié)。

上述?JAMA?研究中，司美格魯肽組胃腸道不良事件報告率高達 84.1%（利拉魯肽組為 82.7% ）。FDA 通報指出，司美格魯肽最常見的副作用包括惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛、腹脹、頭暈、頭痛、消化不良、低血糖、胃腸炎和胃食管反流病 。

司美格魯肽處方信息中也包含禁忌癥警告，提示該藥有甲狀腺 C 細胞腫瘤的潛在風(fēng)險，同時還包含胰腺炎、膽結(jié)石、急性腎損傷、視網(wǎng)膜損害、心率增快的危險?！?strong>司美格魯肽有治療效果的同時，副作用不可忽視，包括需要重點關(guān)注某些腫瘤、胰腺炎的發(fā)生。”崔瑾副主任強調(diào)，“司美格魯肽是處方藥，需要有經(jīng)驗醫(yī)生進行處方治療，這也是交到醫(yī)生手中的重要權(quán)力。”

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心（CDE）信息顯示，司美格魯肽（口服片劑）用于體重管理適應(yīng)證已獲得臨床試驗?zāi)驹S可（具體適應(yīng)證如下圖）。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗申報 60 日審批制度，這意味著國內(nèi)司美格魯肽用于減重的 Ⅲ 期臨床試驗結(jié)果已發(fā)布在即，獲批用于減肥確有可能性。而在超適應(yīng)證用藥已出臺規(guī)范的情形下，是否嚴格遵守適應(yīng)證開出處方，也一定程度上給予醫(yī)生發(fā)揮導(dǎo)向作用的可能。

無論是我國還是全世界，肥胖的高發(fā)都是重大問題，有更理想的減肥藥，是肥胖人群的福音，也是內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域研究者和醫(yī)生共同的期待。但審美趨勢導(dǎo)致的身材焦慮，也讓太多并未達到適用情況的人們走到濫用的邊緣。

司美格魯肽的火爆現(xiàn)狀就很受此心態(tài)的助攻。社交媒體、短視頻平臺上分享的「干貨」，使用上的人自己也成為了活「廣告」：自己就能注射、內(nèi)分泌科主任都在用、一周只要一針、月瘦十斤等等描述，加上普遍存在的身材焦慮，驅(qū)使著他們走進門診，或是尋求代購。這使得?？漆t(yī)生常常忙著勸退，有時也難免妥協(xié)。

“對于醫(yī)護同事會更加難以拒絕，因為他們自己清楚狀況，有時候手下會松一松。”王儀涵醫(yī)生提及被追著開藥的無奈，“如果是來看病的人，BMI 不到，或者判斷可以不吃藥，我會盡量勸退。但門診畢竟很難真的徹底講通，可能出了診室回頭就去找代購了的也不少。”

針對許多并不胖卻想打“減肥針”再瘦一點的求診者，江寧醫(yī)生很肯定地表示，“我們期待司美格魯肽，是期待真正需要時能有的選，‘兜里有糧，心里不慌’。但即便司美格魯肽目前看是比較理想的減重用藥，我們依舊需要規(guī)范適應(yīng)證、專科醫(yī)生要嚴格執(zhí)行。讓審美裹挾了醫(yī)療行為，幫大家去減沒必要減的肥，這肯定是不好的。”

“即便是給肥胖患者使用，這些藥物也要配合生活方式管理。把體重減下來不應(yīng)該是唯一目標(biāo)，健康的生活方式才能從根本上解決問題?！苯瓕庒t(yī)生的觀點，同樣得到崔瑾副主任的認同，“過度依賴藥物減重，選擇性地忽略生活方式管理，這是誤區(qū)。無論是什么因素造成的肥胖，都難以全靠藥物來減重?！?/p>

“用手中的處方權(quán)做出有效的引導(dǎo)，不讓好藥被濫用，即便艱難，也是應(yīng)該去做的事?！?/strong>

本文作者：丁香園 DXY，本文來源：丁香園，原文標(biāo)題：《未批先火的“減肥針”，NEJM 研究再添新證據(jù)》